【科研进展】Nat Chem Biol丨张令强/崔春萍等团队合作发现靶向泛素连接酶Smurf1治疗
发布时间: 2024-09-12 15:11:46
磷酸肌肽3-激酶(PI3K)-Akt轴是最常见的激活途径之一，并被证明是Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源(KRAS)突变的结直肠癌(CRC)的治疗靶点。
2024年7月22日，国家蛋白质科学中心（北京）张令强、崔春萍、清华大学饶燏及南方医科大学Zhang Xueli 共同通讯在Nature Chemical Biology在线发表题为“Targeting Smurf1 to block PDK1–Akt signaling in KRAS-mutated colorectal cancer”的研究论文，该研究揭示了E3连接酶SMAD泛素化调节因子1 (Smurf1)介导的磷酸肌苷依赖性蛋白激酶1 (PDK1)类化修饰在PI3K-Akt信号传导和肿瘤发生中的重要作用。
在生长因子刺激下，Smurf1立即触发PDK1类化修饰，多神经前细胞表达发育下调的蛋白8 (poly-Nedd8)链募集甲基转移酶SET结构域分叉组蛋白lysine甲基转移酶1 (SETDB1)。PDK1胞质复合体与Smurf1和SETDB1组装(cCOMPASS)，由PDK1、Smurf1和SETDB1组成，指导Akt膜附着和T308磷酸化。在遗传小鼠模型中，Smurf1缺陷显著降低CRC肿瘤发生。此外，该研究开发了一种高选择性的Smurf1降降剂，肿瘤的Smurf1拮抗抑制因子，在KRAS突变的CRC中表现出有效的PDK1-AKT阻断和有效的肿瘤抑制作用。该研究揭示了PDK1类泛素化修饰的先前未被认识的作用，并为靶向PI3K-Akt通路和KRAS突变癌症治疗提供了潜在的策略。
PI3K磷酸化磷酸肌醇脂，产生第二信使PIP3。质膜(PM)上的PIP3募集PDK1和Akt激酶，激活Akt磷酸化一系列控制细胞生长、细胞存活和代谢适应度的效应物。值得注意的是，CRC中功能获得性PI3K突变通常与KRAS突变相关，并且是治疗耐药和癌症进展的臭名昭著的驱动因素。然而，在过去的几十年里，靶向PI3K-Akt通路一直是一项具有挑战性的任务。到目前为止，只有7种药物获得了食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗肿瘤和血液系统恶性肿瘤，包括alpelisib联合氟维司汀治疗晚期、PIK3CA突变、雌激素受体阳性的乳腺癌。
Akt抑制剂和下一代哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂目前正在临床试验中进行测试。由于PI3K通路与正常细胞稳态的相关性，PI3K抑制剂的耐受性差仍然是一个问题。此外，对该通路的抑制通常会导致分子反馈回路的快速和组织依赖性激活，从而限制了这些药物的长期疗效。因此，需要深入研究以发现安全有效的靶向PI3K-Akt通路的策略。
SMART1 + AR12治疗KRAS突变肿瘤的工作模式（图源自Nature Chemical Biology）
PDK1首先被纯化为一种酶，可以在PIP3存在的情况下磷酸化Akt的T环，并作为唯一的激酶催化Akt的T308磷酸化。最近，PDK1已被筛选和追求作为抗癌策略的有效靶点，特别是RAS突变肿瘤。然而，由于其广泛的生理作用，直接抑制PDK1可能会引起潜在的副作用。因此，揭示PDK1的调控机制有助于找到更有吸引力的治疗策略。
该研究发现，E3连接酶SMAD泛素化调节因子1 (Smurf1)介导的PDK1类泛素化是PI3K-Akt信号传导的早期事件和必要条件。多神经前细胞表达发育下调的蛋白8 (poly-Nedd8)链募集SET结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶1 (SETDB1)，这有助于指导Akt膜附着和T308磷酸化。该研究开发了一种Smurf1拮抗肿瘤1抑制因子(SMART1)，这是一种高选择性的Smurf1蛋白降解物。SMART1表现出强大的肿瘤抑制作用，在免疫能力强的小鼠中耐受性良好。该研究揭示了类泛素化修饰在PDK1激活中的未被探索的作用，为KRAS突变型结直肠癌提供了潜在的治疗药物和策略。
（文章来源于 iNature）
磷酸肌肽3-激酶(PI3K)-Akt轴是最常见的激活途径之一，并被证明是Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源(KRAS)突变的结直肠癌(CRC)的治疗靶点。
2024年7月22日，国家蛋白质科学中心（北京）张令强、崔春萍、清华大学饶燏及南方医科大学Zhang Xueli 共同通讯在Nature Chemical Biology在线发表题为“Targeting Smurf1 to block PDK1–Akt signaling in KRAS-mutated colorectal cancer”的研究论文，该研究揭示了E3连接酶SMAD泛素化调节因子1 (Smurf1)介导的磷酸肌苷依赖性蛋白激酶1 (PDK1)类化修饰在PI3K-Akt信号传导和肿瘤发生中的重要作用。
在生长因子刺激下，Smurf1立即触发PDK1类化修饰，多神经前细胞表达发育下调的蛋白8 (poly-Nedd8)链募集甲基转移酶SET结构域分叉组蛋白lysine甲基转移酶1 (SETDB1)。PDK1胞质复合体与Smurf1和SETDB1组装(cCOMPASS)，由PDK1、Smurf1和SETDB1组成，指导Akt膜附着和T308磷酸化。在遗传小鼠模型中，Smurf1缺陷显著降低CRC肿瘤发生。此外，该研究开发了一种高选择性的Smurf1降降剂，肿瘤的Smurf1拮抗抑制因子，在KRAS突变的CRC中表现出有效的PDK1-AKT阻断和有效的肿瘤抑制作用。该研究揭示了PDK1类泛素化修饰的先前未被认识的作用，并为靶向PI3K-Akt通路和KRAS突变癌症治疗提供了潜在的策略。
PI3K磷酸化磷酸肌醇脂，产生第二信使PIP3。质膜(PM)上的PIP3募集PDK1和Akt激酶，激活Akt磷酸化一系列控制细胞生长、细胞存活和代谢适应度的效应物。值得注意的是，CRC中功能获得性PI3K突变通常与KRAS突变相关，并且是治疗耐药和癌症进展的臭名昭著的驱动因素。然而，在过去的几十年里，靶向PI3K-Akt通路一直是一项具有挑战性的任务。到目前为止，只有7种药物获得了食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗肿瘤和血液系统恶性肿瘤，包括alpelisib联合氟维司汀治疗晚期、PIK3CA突变、雌激素受体阳性的乳腺癌。
Akt抑制剂和下一代哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂目前正在临床试验中进行测试。由于PI3K通路与正常细胞稳态的相关性，PI3K抑制剂的耐受性差仍然是一个问题。此外，对该通路的抑制通常会导致分子反馈回路的快速和组织依赖性激活，从而限制了这些药物的长期疗效。因此，需要深入研究以发现安全有效的靶向PI3K-Akt通路的策略。
SMART1 + AR12治疗KRAS突变肿瘤的工作模式（图源自Nature Chemical Biology）
PDK1首先被纯化为一种酶，可以在PIP3存在的情况下磷酸化Akt的T环，并作为唯一的激酶催化Akt的T308磷酸化。最近，PDK1已被筛选和追求作为抗癌策略的有效靶点，特别是RAS突变肿瘤。然而，由于其广泛的生理作用，直接抑制PDK1可能会引起潜在的副作用。因此，揭示PDK1的调控机制有助于找到更有吸引力的治疗策略。
该研究发现，E3连接酶SMAD泛素化调节因子1 (Smurf1)介导的PDK1类泛素化是PI3K-Akt信号传导的早期事件和必要条件。多神经前细胞表达发育下调的蛋白8 (poly-Nedd8)链募集SET结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶1 (SETDB1)，这有助于指导Akt膜附着和T308磷酸化。该研究开发了一种Smurf1拮抗肿瘤1抑制因子(SMART1)，这是一种高选择性的Smurf1蛋白降解物。SMART1表现出强大的肿瘤抑制作用，在免疫能力强的小鼠中耐受性良好。该研究揭示了类泛素化修饰在PDK1激活中的未被探索的作用，为KRAS突变型结直肠癌提供了潜在的治疗药物和策略。
（文章来源于 iNature）
